| 赤ん坊だった頃のマリオとルイージは、コウノトリに運ばれて2人の両親の家に届けられようとしていた。ところが、この双子はカメ一族の魔法使い・カメックの占いによって、のちにカメ一族の脅威となることがわかったため、カメックはこの双子の赤ん坊を強奪しようと企んだ。カメックはコウノトリを襲ってルイージを奪うことはできたが、マリオはヨッシーたちの住む島「ヨッシーアイランド」に生息する1匹のヨッシーの背中に着地。そして、ヨッシーたちがこの赤ん坊についてどうしようかと会議しているところ、マリオが「あっち、あっち」と指差し始めた。そこでヨッシーたちは、ルイージを救って2人の赤ん坊を無事に両親のもとに送り届けるため、マリオを交替で運びながらこの赤ん坊の指差す方向に向かい、冒険をすることになった。
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